Mutações gênicas são alterações ocasionais que ocorrem nos genes. Já as mutações cromossômicas são alterações no cromossomo, podendo ser na estrutura ou no número de cópias do cromossomo.
As mutações cromossômicas (Figura 1) são importantes sob vários pontos de vistas biológicos. Podem dar indícios sobre como os genes agem em conjunto em uma escala genômica, revelam vários aspectos importantes da meiose e arquitetura cromossômica, constituem recursos uteis para a manipulação genômica e são encontradas regularmente em serem humanos ocasionando doenças genéticas.
As alterações no número dos cromossomos são de dois tipos: alterações em conjuntos completos, que são chamadas de euploidias, ou alterações em partes dos cromossomos, chamadas de aneuploidias.
1.1 Euploidias
Plantas, animais e fungos, levam em suas células um (haploide) ou dois (diploide) conjuntos de cromossomos. Tanto os haploides como os diploides são casos normais de euploidias, ou seja, organismos com múltiplos do conjunto básico de cromossomos são considerados euploides.
Já os organismos com números maiores ou menores do que o normal, são euploides aberrantes, são considerados poliploides, pois possuem mais de dois conjuntos de cromossomos. Eles podem ser representados por 3n (triploide), 4n (tetraploide), 5n (pentaploide) (Tabela 1) e assim por diante.
Quando se trata de poliploides, precisamos definir dois conceitos: autopoliploides e alopoliploides. Quando se tem múltiplos de conjuntos de cromossomos originários de uma mesma espécie, denomina-se autopoliploides. E quando se tem conjuntos de duas ou mais espécies diferentes, denomina-se alopoliploides.
Os triploides geralmente são autopoliploides e surgem espontaneamente na natureza, mas podem ser construídos por geneticistas a partir do cruzamento de um tetraploide com um diploide. Os gametas 2n e n, produzidos respectivamente pelo tetraploide e diploide, se unem para formar um triploide (3n). O problema é a presença de cromossomos não pareados na meiose, pois, os mecanismos moleculares para a sinapse, determinam que, em um triploide, o pareamento só pode acontecer em dois dos três cromossomos.
Os homólogos pareados (bivalentes) segregam-se para polos opostos, enquanto os homólogos não pareados (univalentes) passam para cada polo aleatoriamente. É improvável que um gameta receba dois de cada tipo cromossômico ou um de cada tipo cromossômico. Os gametas aneuploides não costumam gerar proles viáveis. Em plantas, grãos de pólen aneuploides não conseguem fertilizar o gameta feminino.
Um alopoliploide é uma planta híbrida de duas ou mais espécies, que contém duas ou mais cópias de cada um dos genomas incluídos. O protótipo de um alopoliploide foi um alotetraploide sintetizado por Karpechenko em 1928. Ele queria fazer um híbrido fértil que tivesse folhas de repolho e raízes de rabanete. As espécies têm uma relação próxima para permitir o cruzamento entre si, no entanto, esse hibrido era funcionalmente estéril porque os 9 cromossomos do genitor repolho eram suficientemente diferentes dos cromossomos do rabanete a modo de não haver sinapse (Figura 2).
1.1.1 Aplicações agrícolas
As variações no número de cromossomos foram exploradas para a criação de novas linhagens de plantas com características desejáveis. Por exemplo, a diploidia é um incomodo para os agricultores. Quando querem induzir e selecionar novas mutações recessivas favoráveis, as novas mutações não podem ser detectadas a menos que sejam homozigotas. Assim, os monoploides são uma alternativa de contornar alguns desses problemas.
Os monoploides podem ser criadas artificialmente a partir de produtos da meiose de uma planta. Uma célula haploide destinada a tornar-se um grão de pólen pode ser induzia por tratamento com frio a crescer como um embrioide (Figura 3).
Outro exemplo são as autotriploides, como as bananas. As bananas encontradas no comércio são triploides estéreis com 11 cromossomos em cada conjunto. A expressão mais óbvia da esterilidade da banana é a falta de sementes. Melões sem sementes também comercializados são triploides. Muitas plantas foram desenvolvidas como cultivos comerciais para tirar vantagem de seu tamanho maior, como é o caso das autotetraploides, como uvas e morangos.
1.1.2 Animais poliploides
Como dito, poliploidia é mais comum em plantas do que animais. Platelmintos, sanguessugas e camarões de água salgada são casos de animais poliploides, pois reproduzem-se por partenogênese. Outros animais com poliploidia comum são os anfíbios e repteis. Eles têm vários modos de reprodução, algumas espécies poliploides de sapos e rãs apresentam reprodução sexual, enquanto salamandras e lagartos se reproduzem por partenogênese.
1.2. Aneuploidias
A aneuploidia é a segunda maior categoria de aberrações cromossômicas em que o número de cromossomos é anormal. Um aneuploide difere do tipo selvagem por apenas um ou um pequeno número de cromossomos. Na maioria das vezes a causa da aneuploidia é a não disjunção durante a meiose ou mitose. Disjunção designa a separação normal de cromossomos homólogos ou cromátides para os polos opostos durante a meiose ou mitose (Figura 4).
A nomenclatura dos aneuploides baseia-se no número de cópias dos cromossomos especifico, assim temos: trissômico (2n+1), monossômico (2n-1) e nulissômico (2n-2). Nos haploides, temos o dissômico (n+1).
Os monossômicos resultam da perda de uma cópia do cromossomo. Na maioria dos organismos, a ausência de um cromossomo é prejudicial. Nos seres humanos, os monossômicos morrem in útero. Com relação a perda do cromossomo sexual, pode ocorrer morte in útero também, mas alguns são viáveis. É o caso da Síndrome de Turner (Figura 5), onde invés de haver dois cromossomos sexuais, tem-se somente um, sendo representado como XO. As pessoas com essa síndrome têm um fenótipo característico: são fêmeas estéreis, de baixa estatura e em geral tem frouxidão da pele que se estende entre o pescoço e os ombros. Possuem uma inteligência quase normal, mas com funções cognitivas defeituosa.
Os trissômicos contém uma cópia extra de um cromossomo. Nos organismos diploides e geral, o desequilíbrio cromossômico da condição trissômica pode resultar em anormalidade ou morte. No entanto, há muitos exemplos de trissômicos viáveis, sem contar, que eles podem ser férteis.
Há vários exemplos de trissomias humanas viáveis. A Síndrome de Klinefelter (Figura 6) é um exemplo, onde há um cromossomo X extra, ou seja, são dois cromossomos X e um Y (XXY). As pessoas com essa síndrome são do sexo masculino, são magras, possuem um comprometimento leve de QI e são estéreis.
Outro exemplo muito comum é a Síndrome de Down. A síndrome é representada pela não disjunção do cromossomo 21 de um dos genitores, ou seja, não é uma doença genética. Os fenótipos da Síndrome incluem retardo mental, face larga e achatada, baixa estatura, mãos curtas e língua grande. As mulheres podem ser férteis e ter uma prole normal, mas os homens são estéreis.
A incidência da síndrome de Down está relacionada a idade materna, pois, mãe mais velhas correm um risco grande de ter um filho com a síndrome (Figura 7). Por essa razão, a análise cromossômica do feto agora é recomendada para gestantes de mais idade. Embora se conheça sobre isso a muito tempo, não se sabe a relação exata da idade materna com a síndrome. Sabe-se que, com a idade elevada, possivelmente o cromossomo bivalente é menos propenso a ficar unido durante a prófase I da meiose.
As únicas trissomias autossômicas que sobrevivem ao nascimento são a trissomia do 13 (Síndrome de Patau) e a trissomia do 18 (Síndrome de Edwards). Ambas implicam em anormalidades físicas e mentais graves. A Síndrome de Patau inclui fenda labial, microcefalia e expectativa de vida média de 130 dias. A síndrome de Edwards inclui orelhas do tipo fauno, mandíbula pequena, e expectativa de vida de uma ou duas semanas após o parto. Todos os demais trissômicos morrem in útero.
2. Alterações na estrutura do cromossomo
As alterações no número de cromossomos são chamadas de rearranjos. Uma parte do cromossomo pode ser perdida, constituindo uma deleção, ou duplicado, constituindo uma duplicação. A orientação de uma parte do cromossomo pode ser invertida, constituindo uma inversão, ou uma parte do cromossomo pode ir para um cromossomo diferente, constituindo uma translocação. Esses rearranjos cromossômicos ocorrem após a quebra do filamento de DNA.
Há dois tipos de rearranjos: desbalanceado e balanceado. Os rearranjos desbalanceados modificam a dosagem gênica de um segmento cromossômico. As duas classes simples de rearranjos desbalanceados são as duplicações e deleções. Uma deleção é a perda de um segmento de um braço cromossômico, já uma duplicação é a repetição de um segmento do braço cromossômico (Figura 8).
Os rearranjos balanceados modificam a ordem dos genes no cromossomo, mas não removem nem duplicam qualquer DNA. As duas classes de rearranjos balanceados são as inversões e as translocações. Uma inversão (Figura 9) é um rearranjo em que um segmento do DNA foi quebrado, girado a 180º e reunido novamente. Já uma translocação (Figura 9) é um rearranjo em que dois cromossomos não homólogos são quebrados, criando fragmentos que t rocam de lugares.
Outro fato importante dos rearranjos (Figura 10), é o crossing-over entre os segmentos de DNA duplicado. Em organismos com sequencias repetidas, há ambiguidade sobre qual das repetições irá parear-se com outra na meiose. Se as sequencias que pareiam não estão nas mesmas posições relativas nos homólogos, o crossing-over pode produzir cromossomos aberrantes.
Exercícios
1) Diferencie as síndromes de Klinefleter, Down e Turner. Quais são encontradas em ambos os sexos?
2) Como você denominaria os organismos MM N OO; MM NN OO e MMM NN PP?
3) A cariotipagem é um método que analisa células de um indivíduo para determinar seu padrão cromossômico. Essa técnica permite identificar um indivíduo normal (46, XX ou 46, XY) ou com alguma alteração cromossômica. A investigação do cariótipo de uma criança do sexo masculino com alterações morfológicas e comprometimento cognitivo verificou que ela apresentava fórmula cariotípica 47, XY, +18. A alteração cromossômica da criança pode ser classificada como:
a) estrutural, do tipo deleção.
b) numérica, do tipo euploidia.
c) estrutural, do tipo duplicação.
d) numérica, do tipo aneuploidia.
Gabarito
1) Síndrome de Turner é uma monossomia, onde só há a existência de um cromossomo sexual X, sendo, portanto, XO. Já a síndrome de Klinefelter e Down são trissomias, sendo a de Klinefelter uma trissomia nos cromossomos sexuais, onde há dois cromossomos X e um Y (XXY) e a síndrome de Down é no cromossomo 21. A única encontrada em ambos os sexos é a Síndrome de Down.
2) MM N OO seria classificado como 2n-1; MM NN OO seria classificado como 2n; e MMM NN PP seria classificado como 2n+1.
3) Letra “D”. A fórmula cariotípica 47, XY, +18 indica que a criança possui 47 cromossomos. O +18 significa que essa criança apresenta um cromossomo 18 a mais. Como a alteração cromossômica é no número de cromossomos, obviamente será numérica. Já o tipo é a aneuploidia, que é quando há um aumento ou uma perda de um ou mais cromossomos.
Referências Bibliográficas
GRIFFITHS, A.J.F.; WESSLER, S.R.; LEWONTIN, R.C.; CARROLL, S.B. Introdução à Genética. 10. ed. rev. Trad. Idilia Vanzellotti. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2013.
PIERCE, BENJAMIN A. Genética: um enfoque conceitual. Tradução Paulo A. Motta. 3.ed. Rio de Janeiro:Guanabara Koogan, 2011.
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