1. Interação gênica alélica
1.1 Dominância completa
O tipo mais simples de dominância é a completa. Um alelo completamente dominante será expresso quando uma cópia está presente, como heterozigoto, enquanto um alelo alternativo está totalmente recessivo. Na dominância completa, o homozigoto dominante não pode ser diferenciado do heterozigoto, isto é, a nível fenotípico. Ou seja, A/A= A=a. A doença fenilcetonúria (PKU) e muitas outras doenças humanas monogênicas são totalmente recessivas, enquanto seus alelos tipo selvagem são dominantes. Outras doenças monogênicas, tais como acondroplasia, são totalmente dominantes, embora, nesses casos, o alelo tipo selvagem seja recessivo.
A doença fenilcetonúria(PKU) é causada por alelo defectivo do gene codificante da enzima fenilalanina hidroxilase (PAH), sendo um modelo de mutação recessiva. Na ausência de PAH normal, a fenilalanina que entra no corpo através da ingestão de alimentos não é degradada, acumula-se no organismo. Sob tais condições, a fenilalanina é convertida em ácido pirúvico, que é transportado para o cérebro pela corrente sanguínea, onde impede o desenvolvimento normal e leva ao retardo mental. O motivo do alelo defeituoso ser recessivo é que uma “dose” do alelo tipo selvagem (P) um alelo considerado normal para o organismo em questão, produz PAH suficiente para degradar a fenilalanina que entra no corpo. O gene PAH é dito haplossuficiente. Assim, tanto P/P (duas doses) quanto P/p (uma dose) tem atividade suficiente de PAH para resultar na química celular normal. As pessoas com p/p tem uma dose zero de atividade PAH. Na haploinsuficiência, uma dose do tipo selvagem não é suficiente para atingir os níveis normais de função.
É a expressão de ambos os alelos de um heterozigoto. Um exemplo é visto nos grupos sanguíneos ABO de humanos, onde há codominância de alelos de antígenos. Os grupos sanguíneos ABO são determinados por três alelos de um gene. Os três alelos interagem de vários modos para produzir os quatro tipos de sistema sanguíneo ABO. Os 3 principais alelos são i, IA e IB, mas uma pessoa pode ter apenas dois dos três alelos ou duas cópias de um deles. As combinações resultam em seis genótipos diferentes: os três homozigotos e três tipos diferentes de heterozigotos (Tabela 1).
Tabela 1. Genótipos correspondentes a cada tipo sanguíneo.
Nessa série alélica, os alelos determinam a presença e forma de uma molécula de açúcar complexa presente na superfície das hemácias. Essa molécula de açúcar é um antígeno, uma molécula de superfície celular que pode ser reconhecida pelo sistema imunológico. Os alelos IA e IB determinam duas formas diferentes de molécula de superfície celular. Entretanto, o alelo i resulta na ausência de molécula de superfície desse tipo (é um alelo nulo). Nos genótipos IA/i e IB/i, os alelos IA e IB são totalmente dominantes em relação ao i. Porém, no genótipo IA/IB, cada um dos alelos produz sua própria forma de molécula de superfície celular e, assim, os alelos A e B são codominantes.
1.3 Alelos letais recessivos
Alelo letal é o alelo capaz de causar a morte de um organismo. Os alelos letais são uteis para determinar o estágio de desenvolvimento no qual o gene normalmente atua, possibilitando investigar se a morte ocorreu por um alelo letal, em um período cedo ou tardio durante o desenvolvimento de um zigoto. O fenótipo associado à morte também pode ser informativo com relação à função do gene, por exemplo, se determinado órgão parecer anormal, o gene provavelmente se expressa nesse órgão.
Para melhor compreensão de como se diagnostica a letalidade, temos como exemplo, um alelo de cor de pelagem em camundongos. Os camundongos naturais (selvagem) têm pelagem de pigmentação escura. Uma mutação chamada de amarelo(uma cor mais clara) mostra um padrão de herança letal. Quando um camundongo amarelo é cruzado com um camundongo homozigoto selvagem, sempre é observada uma prole de proporção 1:1 amarelo para tipo selvagem, o que sugere que um camundongo amarelo é dominante em relação ao tipo selvagem. Entretanto, se quaisquer dois camundongos amarelos são cruzados entre si, o resultado é sempre 2/3 amarelo e 1/3 tipo selvagem, ou seja, de proporção 2:1.
Esses resultados fazem sentido se o alelo amarelo supostamente é letal quando homozigoto. O alelo amarelo é conhecido como um gene de cor de pelagem chamado A, que vamos chamar de AY. Os resultados do cruzamento entre dois camundongos de pelagem amarela estão apresentados na Tabela 2.
Tabela 2. Proporções genotípicas obtidas a partir cruzamento entre dois camundongos de pelagem amarela.
A proporção monoíbrida esperada de 1:2:1 seria encontrada entre os zigotos, mas é alterada para 2:1 na prole vista ao nascimento porque os zigotos com um genótipo letal AY/AY não sobrevivem para serem contados.
2. Interação gênica na produção de fenótipos
A interação gênica a partir de dois loci pode gerar a produção de uma única característica. Exemplo desta interação é a coloração do fruto do pimentão Capsicumannuum, que apresenta frutos com quatro cores (vermelho, pêssego, laranja/amarelo e creme/branco).
Cruzamentos entre planta homozigota, que produz pimentões vermelhos, com planta homozigota que produz pimentões creme, terão a geração F1 inteira com pimentões vermelhos. Em cruzamentos entre indivíduos da F1 a proporção fenotípica será: 9 vermelhos: 3 pêssegos: 3 laranja: 1 creme (Figura 1). Essa proporção é devida ao cruzamento di-híbrido entre duas plantas que são heterozigotas para dois loci que interagem entre eles e produzem um único fenótipo, no caso, a cor do pimentão.
Exemplificando como as regras de Mendel sobre hereditariedade podem ser usadas na compreensão da herança de características determinadas por interação gênica, considera-se como exemplo um cruzamento teste entre uma planta F1 do cruzamento demonstrado na Figura 1 (Y+yC+c) e uma planta que produz pimentões creme (yycc). No caso de loci independentes o cruzamento pode ser dividido em dois cruzamentos simples. No primeiro locus, o heterozigoto Y+y é cruzado com o homozigoto yye, desse cruzamento é gerada uma prole ½ Y+ ye ½ yy. Similarmente, no segundo locus o genótipo heterozigoto C+c é cruzado com o genótipo homozigoto cc. De acordo com o princípio de Mendel da distribuição independente, essas proporções de um único locus podem ser combinadas usando a regra de multiplicação, onde a probabilidade de obter o genótipo Y+yC+c é a probabilidade de Y+y (½) multiplicadas pela probabilidade de C+c(½) ou ¼ (Tabela 3).
Tabela 3. Probabilidade de cada genótipo da prole resultante do cruzamento-teste.
3. Interação Gênica com Epistasia
O efeito da interação gênica de determinado gene pode mascarar o efeito de outro gene, em um locus diferente. Esse efeito é conhecido como epistasia e é semelhante ao efeito de dominância, porém a dominância mascara genes no mesmo locus. O gene que mascara é chamado de gene epistático, e o gene cujo efeito é mascarado é um gene hipostático. Os genes epistáticos podem apresentar-se como recessivos ou dominantes.
3.1 Epistasia recessiva
Um exemplo de epistasia recessiva é vista nos genes que determinam a cor da pelagem em cães labradores retrievers. Esses cães podem apresentar colorações preta, marrom ou amarela e essas diferentes cores são determinadas por interações entre genes em dois loci. Um locus determina o tipo de pigmentação produzida pelas células da pele, onde o alelo dominante (B) codifica o pigmento preto, enquanto que alelo recessivo (b) codifica a pigmentação marrom. Os alelos em um segundo locus afetam a disposição do pigmento nos pelos: o alelo E permite que um pigmento escuro (preto ou marrom) seja depositado, enquanto que o alelo recessivo e impede a deposição de pigmento escuro, tornando a pelagem amarela (Figura 3). Assim, a presença de um genótipo ee no segundo locus mascara a expressão dos alelos preto e marrom no primeiro locus, como mostrado abaixo.
A epistasia recessiva apresenta a proporção 9:3:4. Por exemplo, no entrecruzamento da F1 resultante do cruzamento de um labrador preto homozigoto com alelos dominantes com um labrador amarelo homozigoto com alelos recessivos, a prole F2 terá a proporção 9:3:4, como mostrado abaixo.
3.2 Epistasia dominante
A epistasia dominante é vista na interação de dois loci que determinam a cor do fruto em abóbora, que é comumente encontrada em uma de três cores: amarela, branca ou verde. Quando uma planta homozigota que produz abóboras brancas é cruzada com uma planta homozigota que produz abóboras verdes e as plantas de F1 são cruzadas umas com as outras, obtêm-se os seguintes resultados:
Esse resultado é a proporção familiar 3:1 produzida por um cruzamento entre dois heterozigotos, o que sugere que um alelo dominante em um locusinibe a produção de pigmento, resultando em prole branca.
3.3 Epistasia recessiva duplicada
O albinismo é a ausência de pigmento, uma característica genética comum em muitas plantas e animais. O pigmento é quase sempre produzido por uma via bioquímica múltipla, assim, o albinismo pode envolver interação gênica. O albinismo em caramujo comum de água corrente pode resultar da presença de um dentre dois alelos recessivos em dois loci diferentes. Os caramujos inseminados foram coletados de uma população natural e colocados em copos com água, onde eles põem ovos. Alguns dos ovos eclodem em caramujos albinos. Quando dois caramujos albinos foram cruzados, toda a F1 era pigmentada. Quando a F1 foi entrecruzada, a F2 consistia em 9/16 caramujos pigmentados e 7/16 albinos.
A proporção de 9:7 encontrada nos caramujos da F2 pode ser compreendia como uma modificação da proporção 9:3:3:1 obtida quando dois indivíduos heterozigotos para dois loci são cruzados. A proporção 9:7 surge quando alelos dominantes em ambos os loci (A_B_) produzem caramujos pigmentados; qualquer outro genótipo produz caramujos albinos:
4. Penetrância e Expressividade
Na análise da herança monogênica, há uma tendência natural para escolher mutantes que produzem claras proporções mendelianas. Em tais casos, pode usar o fenótipo para distinguir genótipos mutantes e tipo selvagem com quase 100% de certeza. Nesses casos, diz-se que a mutação é 100% penetrante no fenótipo. Entretanto, muitas mutações mostram penetrância incompleta, isto é, nem todos os indivíduos com o genótipo expressam o fenótipo correspondente. Assim, a penetrância é definida como a percentagem de indivíduos com determinado alelo que exibem o fenótipo associado a esse alelo.
Vários são os motivos possíveis para um organismo apresentar determinado genótipo e não expressar o fenótipo correspondente:
a) A influência do meio: indivíduos com o mesmo genótipo podem apresentar diversos fenótipos, dependendo do ambiente onde se encontram. A gama de fenótipos para indivíduos mutantes e tipo selvagem poder se superpor: o fenótipo de um indivíduo mutante criado em um conjunto de circunstâncias pode corresponder ao fenótipo de um indivíduo tipo selvagem criado em um conjunto diferente de circunstâncias. Se essa correspondência ocorrer, então o indivíduo mutante pode ser distinguido do tipo selvagem.
b) A influência de outros genes interagentes: os modificadores não caracterizados, genes epistáticos ou supressores no resto do genoma podem agir para evitar a expressão do fenótipo típico.
c) A sutileza do fenótipo mutante: os efeitos sutis causados pela ausência de uma função gênica podem ser difíceis de mensurar em situação laboratorial.
Outra medida para descrever a gama de expressão fenotípica é a expressividade. A expressividade mede o grau ao qual determinado alelo e expresso a nível fenotípico, ou seja, é a mensuração da intensidade do fenótipo. Exemplificando, animais marrons (genótipo b/b) de estoques diferentes podem mostrar intensidades muito diferentes do pigmento marrom de claro a escuro. Como na penetrância, a expressividade variável pode ser devida à variação na constituição alélica do resto do genoma ou a fatores ambientais.
O fenômeno de penetrância incompleta e expressividade variável pode tornar qualquer tipo de análise genética mais difícil. Incluindo a análise de heredogramas humanos e as previsões na consulta genética. Por exemplo, geralmente é o caso em que um alelo causador de doença não seja totalmente penetrante. Assim, alguém pode ter o alelo, mas não apresentar nenhum sinal da doença. Se for o caso, é difícil dar um atestado de saúde preciso a qualquer pessoa em um heredogramas de doença. Por outro lado, a análise de heredogramas pode, às vezes, identificar pessoas que não expressão mas quase certamente têm um genótipo de doença. Similarmente, a expressividade variável pode complicar a consulta porque as pessoas com baixa expressividade podem não ser diagnosticadas.
5. Pleiotropia
Quando um único par de alelos é responsável pelo determinismo de dois ou mais caracteres simultaneamente é chamado de pleiotropia. Esse fenômeno mostra que a ideia mendeliana de que cada gene afeta apenas uma característica nem sempre é valida. Por exemplo, alguns ratos nascem com costelas espassadas, traqueia estreitada, pulmões com elasticidade diminuída e narinas bloqueadas, o que fatalmente os levará a morte. Todas essas características são consequência da ação de um par de genes, sendo assim, um caso de pleiotropia.
Exercícios
1. A maioria dos heredogramas apresenta polidactilia sendo herdada como autossômica dominante rara, mas os heredogramas de algumas famílias não se ajustam totalmente aos padrões esperados para tal herança. Tal heredograma é mostrado aqui. (Os losangos não-sombreados representam os números especificados de pessoas de sexo desconhecido).
a) Que irregularidade esse heredograma mostra?
b)Que fenômeno genético esse heredograma ilustra?
c) Sugira um mecanismo especifico de interação gênica que possa produzir tal heredograma, mostrando os genótipos dos membros familiares pertinentes.
2. Uma linhagem homozigota de milho amarelo é cruzada com uma linhagem homozigota de milho púrpura. A F1 é entrecruzada, produzindo uma espiga de milho com 119 grãos púrpura e 89 grãos amarelos (a prole). Qual é o genótipo dos grãos amarelos?
3. Em cães labradores, dois genes, cada um com dois alelos (B/b e E/e), condicionam as três pelagens típicas da raça: preta, marrom e dourada. A pelagem dourada é condicionada pela presença do alelo recessivo e em homozigose no genótipo. Os cães portadores de pelo menos um alelo dominante E serão pretos, se tiverem pelo menos um alelo dominante B; ou marrons, se forem homozigóticos bb. O cruzamento de um macho dourado com uma fêmea marrom produziu descendentes pretos, marrons e dourados. O genótipo do macho é:
a) EeBB.
b) EeBb.
c) eebb.
d) eeBB.
e) eeBb
4. Na cebola, a presença de um alelo dominante C determina a produção de bulbo pigmentado; em cebolas cc, a enzima que catalisa a formação de pigmento não é produzida (cebolas brancas). Outro gene, herdado de forma independente, apresenta o alelo B, que impede a manifestação de gene C. Homozigotos bb não têm a manifestação da cor do bulbo impedida. Quais as proporções fenotípicas esperadas do cruzamento de cebolas homozigotas coloridas com BBcc?
a) 9/16 de cebolas brancas e 7/16 de cebolas coloridas.
b) 12/16 de cebolas brancas e 4/16 de cebolas coloridas
c) 13/16 de cebolas brancas e 3/16 de cebolas coloridas.
d) 15/16 de cebolas brancas e 1/16 de cebolas coloridas.
e) 16/16 de cebolas brancas.
Gabarito
1) a) A expectativa normal para um autossômico dominante é cada indivíduo afetado tenha um genitor afetado, mas essa expectativa não é vista nesse heredograma, o que constitui a irregularidade. Quais são as explicações possíveis?
Poderiam alguns casos de polidactila ser causados por um gene diferente, um que seja um gene dominante ligado ao X? Essa sugestão não é útil, pois ainda teríamos que explicar a ausência da condição nas pessoas II-6 e II-10. Além disso, postulando-se uma herança recessiva, seja autossômica ou ligada ao sexo, isto iria requerer muitas pessoas no heredograma sendo heterozigotas, o que é inapropriado porque a polidactila é uma condição rara.
b) Assim, resta-nos a conclusão de que a polidactilia deve, ás vezes, ser incompletamente penetrante. Alguns indivíduos que tem o genótipo para determinado fenótipo não o expressam. Nesse heredograma, II-6 e II-10 parecem pertencer a essa categoria; eles devem possuir o gene da polidactilia herdado de I-1, pois o transmitem para sua prole.
c) A supressão ambiental da expressão de um gene pode causar penetrância incompleta, como pode a supressão por outro gene. O importante é que I-1 passa o gene para dois tipos de prole, representados por II-1, que expressa o gene, e por II-6 e II-10, que não o expressam. Por esse heredograma, não podemos dizer se outros filhos de I-1 tem o gene. A supressão genética está funcionando? I-1 não tem um alelo supressor, pois ele expressa polidactilia. Assim, a única pessoa da qual o supressor pode vir é I-2. Além disso, I-2 deve ser heterozigoto para o gene supressor porque pelo menos um de seus filhos expressa polidactilia. Com essa hipótese de que a reprodução na geração I deve ter sido:
(I-1) P/p .s/s X (I-2) p/p . S/s
Onde S é o supressor e P é o alelo responsável pela polidactilia. Por essa hipótese, prevemos que a prole irá compreender os seguintes quatro tipos se os genes se distribuírem:
Se S é raro, as reproduções de II-6 e II-10 provavelmente dão:
Fonte: Griffiths et al. (2008)
Não podemos excluir as possibilidades de que II-2 e II-4 tenham o genótipo P/p x S/s e que, por acaso, nenhum de seus descendentes sejam afetados.
2) Devemos primeiro considerar se o cruzamento entre as linhagens amarela e púrpura pode ser um cruzamento mono-híbrido para uma simples característica dominante, que produziria uma proporção de 3:1 na F2 (Aa x Aa= ¾ A_ e ¼ aa). Sob essa hipótese, devemos esperar 156 prole púrpura e 52 prole amarela:
Vemos que os números esperados não se ajustam proximamente aos números observados. Se fizermos um teste do qui-quadrado, obteremos um valor calculado de qui-quadrado de 35,08, que tem uma probabilidade muito menor que 0,05, indicando ser extremamente improvável, quando esperamos uma proporção de 3:1, obtemos uma prole com 119 púrpura e 89 amarelos. Portanto, podemos rejeitar a hipótese de que esses resultados foram produzidos por um cruzamento mono-híbrido.
3) Letra E.
4) Letra E.
Referências
GRIFFITHS, A.J.F.; WESSLER, S.R.; LEWONTIN, R.C.; CARROLL, S.B. Introdução à Genética. 9. ed. rev. Trad. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2008.
PIERCE, B.A. Genética: um enfoque conceitual. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2011.
Nenhum comentário:
Postar um comentário